Al 27° congresso della Società mondiale del muscolo (World Muscle Society, WMS) sono stati presentati nuovi dati su nuove terapie, biomarcatori e sull’impatto della tecnologia digitale sull’assistenza delle persone affette da malattie neuromuscolari.
In questo articolo il Dott. Jiri Vajsar (Direttore clinico, The Hospital for Sick Children, Toronto, Canada, e co-presidente del WMS 2022) commenta alcuni punti salienti del congresso, tenutosi a Halifax, Canada, l’11-15 ottobre 2022. Per ulteriori informazioni sul WMS 2022, consulta la copertura giornaliera dell’evento da parte di Neurodiem.
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Secondo il Dott. Vajsar: “Il congresso è stato il primo incontro dal vivo dopo una pausa di 2 anni a causa della pandemia di COVID-19. Per la prima volta, si è trattato anche di un incontro ibrido, con presentazioni virtuali simultanee. Quattro giorni di relazioni da parte di medici e ricercatori scientifici di base e traslazionali hanno evidenziato nuovi sviluppi nel campo delle malattie neuromuscolari.”
I nuovi dati dell’istituto del Dott. Vajsar a Toronto, in Canada, hanno supportato la capacità dell’intelligenza artificiale (IA) di migliorare la diagnosi delle patologie neuromuscolari. Concentrandosi sui tipi R1-6, 9 e 12 della distrofia muscolare dei cingoli (Limb-Girdle Muscular Dystrophy, LGMD), i ricercatori hanno analizzato un database di immagini di risonanza magnetica (RM) muscolare di 950 pazienti.
I ricercatori hanno riferito che:
- Applicando l’IA al database sono stati identificati pattern di RM correlati a diagnosi specifiche
- È stata sviluppata un’app in grado di predire la diagnosi in base al pattern della RM muscolare con un’accuratezza >90%
Il Dott. Vajsar ha commentato: “L’IA è davvero una conquista rivoluzionaria nel campo dell’informatica, destinata a diventare una componente dell’assistenza nella medicina futura. Molte patologie neuromuscolari presentano segni e sintomi simili e la diagnosi differenziale può essere difficile.
“Questo studio è un ottimo esempio, che conferma che l’IA può diventare uno strumento diagnostico per le malattie neuromuscolari in base ai pattern di riconoscimento della RM muscolare. Le potenziali implicazioni dell’IA e dell’app di recente sviluppo sono enormi, in quanto forniscono agli operatori sanitari una diagnosi istantanea, che può quindi essere immediatamente condivisa con i loro pazienti.”
“Le potenziali implicazioni dell’IA sono enormi”
Dott. Jiri Vajsar
Un altro studio ha dimostrato come l’apprendimento automatico possa ampliare la nostra comprensione della compromissione cognitiva nei pazienti con distrofia miotonica di tipo 1 (DM1). I ricercatori hanno utilizzato tecniche di apprendimento automatico per combinare i dati di diagnostica per immagini neurologica cerebrale con i risultati neuropsicologici per esaminare possibili collegamenti strutturali-funzionali che potrebbero spiegare il declino cognitivo.
L’analisi ha mostrato che:
- I risultati dei test neuropsicologici hanno confermato una compromissione dell’organizzazione percettiva, della velocità di elaborazione e della memoria di lavoro nei pazienti con DM1 rispetto ai controlli sani
- L’apprendimento automatico ha identificato diversi nuovi pattern che indicano che il declino cognitivo può essere associato a cambiamenti specifici nel cervello, come l’aumento delle iperintensità e la distribuzione diffusa di integrità in alcuni tratti della sostanza bianca
Il Dott. Vajsar ha commentato: “La DM1 è associata a disfunzione cerebrale progressiva ed è un’area importante che necessita di ulteriori ricerche. Questa relazione ha evidenziato importanti questioni cliniche e strumenti di studio per i pazienti affetti da DM1. Il loro uso di una fusione multimodale combinata di dati di diagnostica per immagini neurologica e test neurocognitivi è alquanto innovativo e si aggiunge all’armamentario esistente di strumenti che può essere utilizzato nei pazienti con DM1.”
Diverse relazioni al WMS 2022 hanno fornito aggiornamenti sulle sperimentazioni cliniche cardine volte a valutare nuove terapie per le patologie neuromuscolari. Sono stati presentati dati a lungo termine provenienti da ASPIRO, uno studio condotto per la prima volta sull’uomo della terapia genica resamirigene bilparvovec in ragazzi con miopatia miotubulare legata al cromosoma X (X-Linked MyoTubular Myopathy, XLMTM).
Sebbene lo studio sia attualmente in sospeso a causa del verificarsi di eventi epatobiliari fatali in 4 dei 24 pazienti, gli esiti a lungo termine erano disponibili per i 20 pazienti sopravvissuti. Tutti i pazienti erano dipendenti da ventilatore al baseline con un tempo medio di ventilazione di 22,8 ore/giorno. Solo 1 paziente era in grado di stare seduto in modo indipendente; nessuno dei pazienti ha raggiunto traguardi più avanzati.
I risultati (vedere riquadro) hanno indicato che miglioramenti significativi nell’indipendenza da ventilatore, nella forza respiratoria e nella funzione muscolare scheletrica sono stati raggiunti e mantenuti in molti pazienti sopravvissuti.
Esiti a lungo termine con la terapia genica (resamirigene bilparvovec) nei ragazzi con XLMTM | ||
| Dose bassa 1,3 x 1014 vg/kg (n=6) | Dose elevata 3,5 x 1014 vg/kg (n=14)
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Follow-up mediano, mesi | 4,1 | 2,5 |
Età mediana al momento del trattamento, anni (intervallo) | 0,9 (0,8-4,1) | 1,9 (0,6-6,0) |
Indipendenza da ventilatore raggiunta e mantenuta, n | 6 | 10 |
Sottoposti a decannulazione, n | 4 | 5 |
Deambulazione indipendente raggiunta, n | 5 | 4 |
Capacità di salire le scale raggiunta, n | 4 | 2 |
Eventi avversi gravi manifestati, n | 2 | 7 |
Il Dott. Vajsar ha commentato: “Un numero crescente di malattie a singolo gene viene ora trattato con una varietà di terapie geniche. Questo studio sulla XLMTM congenita, una condizione devastante, riguarda la sostituzione genica della miotubularina 1.
“I pazienti trattati con somministrazione di geni per via endovenosa hanno mostrato miglioramenti straordinari, ma si sono verificati diversi eventi avversi fatali. Poiché questo è solo l’inizio di un nuovo percorso nello sviluppo di trattamenti genici mirati per le patologie neuromuscolari orfane, sarà importante caratterizzare attentamente gli effetti del trattamento, la farmacodinamica e la sicurezza e trovare modi per ridurre al minimo gli eventi avversi.”
“Questo è solo l’inizio di un nuovo percorso nello sviluppo di trattamenti genici per le patologie neuromuscolari orfane”
Dott. Jiri Vajsar
Sono stati inoltre presentati i dati dello studio di fase 3 EPIDYS sulla distrofia muscolare di Duchenne (DMD). I pazienti idonei (di età ≥6 anni e deambulanti) sono stati randomizzati a givinostat, un inibitore dell’istone deacetilasi (Histone Deacetylase, HDAC) o al placebo per 18 mesi.
I ricercatori hanno riferito che:
- L’endpoint primario dello studio è stato raggiunto: i pazienti del gruppo con givinostat hanno registrato una variazione significativamente maggiore rispetto al baseline nel tempo per salire quattro scalini rispetto al gruppo con placebo (rapporto della media geometrica dei minimi quadrati 0,86; p=0,0345)
- Gli endpoint secondari hanno costantemente favorito givinostat rispetto al placebo e gli effetti sul punteggio totale della Valutazione della deambulazione North Star (North Star Ambulatory Assessment), sulla perdita cumulativa di funzionalità e sulla frazione di grasso muscolare sono risultati nominalmente significativi (p<0,05)
- Il profilo di sicurezza e tollerabilità di givinostat era accettabile
Il Dott. Vajsar ha commentato: “Vi è un’esigenza insoddisfatta nel trattamento della DMD in quanto non è disponibile alcun trattamento causale e l’uso a lungo termine di steroidi è associato a gravi effetti collaterali. Le terapie emergenti mirano a diversi pathway che portano alla distrofia muscolare. Il blocco farmacologico di HDAC riduce la fibrosi e promuove la rigenerazione compensatoria nel muscolo scheletrico nei topi.
“Questo studio clinico ha rivelato che il trattamento con un potente inibitore di HDAC aveva un buon profilo di tollerabilità. Vi sono evidenze cumulative del fatto che gli inibitori di HDAC potrebbero svolgere un ruolo nel trattamento dei ragazzi affetti da DMD, insieme ad altre farmacoterapie e possibilmente alla terapia genica.”
“Gli inibitori di HDAC potrebbero svolgere un ruolo nel trattamento dei ragazzi affetti da DMD”
Dott. Jiri Vajsar
Sono stati inoltre presentati i dati a lungo termine dello studio di fase 3 COMET in pazienti con malattia di Pompe. Questo studio ha confrontato l’efficacia di avalglucosidasi alfa (AVAL) con quella di alglucosidasi alfa (ALGLU) in pazienti con malattia a esordio tardivo. Un totale di 95 pazienti è entrato in uno studio di estensione per ricevere AVAL, di cui 51 originariamente assegnati ad AVAL (il gruppo “AVAL”) e 44 che hanno effettuato lo switch da ALGLU ad AVAL (il gruppo “Switch”). Gli esiti sono stati misurati alla Settimana 145
Lo studio ha dimostrato che:
- La funzione polmonare è migliorata in misura simile nei gruppi AVAL e Switch (variazione della media dei minimi quadrati rispetto al baseline nella % prevista di capacità vitale forzata +1,43% e +1,26%, rispettivamente)
- Il miglioramento nella distanza del test del cammino di 6 minuti alla Settimana 145 era maggiore nel gruppo AVAL rispetto al gruppo Switch (+20,65 m e 0,29 m, rispettivamente)
- L’incidenza di eventi avversi era simile in entrambi i gruppi (96,1% e 97,7%, rispettivamente)
- Sei eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento, compresi 4 correlati al trattamento (iperemia oculare, eritema, orticaria, sofferenza respiratoria)
Il Dott. Vajsar ha commentato: “La malattia di Pompe è una rara patologia neuromuscolare progressiva causata da carenza dell’enzima lisosomiale α-glucosidasi acida (GAA) e successivo accumulo di glicogeno. AVAL, una terapia enzimatica sostitutiva (Enzyme Replacement Therapy, ERT) migliorata con GAA ricombinante umana, è concepita per aumentare l’assorbimento cellulare e la clearance del glicogeno. Qui i ricercatori hanno sottolineato il buon effetto del trattamento e la mancanza di problemi correlati alla sicurezza o all’immunogenicità con l’uso prolungato.”
“I ricercatori hanno sottolineato il buon effetto del trattamento e la mancanza di problemi correlati alla sicurezza o all’immunogenicità”
Dott. Jiri Vajsar
Altre ricerche sulla malattia di Pompe a esordio tardivo hanno analizzato l’impatto della pandemia di COVID-19 sui pazienti. A gennaio 2022 specialisti del Regno Unito hanno condotto un sondaggio per pazienti online per comprendere meglio il percorso dei pazienti e in che modo la pandemia ha influito su tale percorso.
I risultati hanno fornito informazioni utili sul percorso diagnostico, sul livello di disabilità e sull’impatto della COVID-19 (vedere riquadro).
Sondaggio su 37 pazienti con malattia di Pompe a esordio tardivo |
Diagnosi, carico sintomatologico e trattamento:
Impatto della pandemia di COVID-19:
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Il Dott. Vajsar ha commentato: “Si tratta di uno studio notevole. Evidenzia l’importanza delle infusioni endovenose a domicilio, quando le infusioni bisettimanali di ERT (e altre terapie endovenose regolari, come la gammaglobulina endovenosa) possono continuare a essere somministrate in casa. Questa terapia domiciliare potrebbe essere organizzata da molti Paesi e stati e consentirebbe di risparmiare tempo per gli spostamenti verso gli ospedali e ridurre al minimo i costi ospedalieri.”
“La terapia domiciliare consentirebbe di risparmiare tempo per gli spostamenti verso gli ospedali e ridurre al minimo i costi ospedalieri”
Dott. Jiri Vajsar
Al WMS 2022 sono state inoltre rivelate nuove informazioni utili sulle complicanze microvascolari nei pazienti con atrofia muscolare spinale (Spinal Muscular Atrophy, SMA).
Alcuni specialisti nel Regno Unito hanno condotto una serie di studi preclinici per esaminare la fisiopatologia sottostante delle complicanze correlate ai vasi e il ruolo di SMN (una proteina carente nei pazienti con SMA) nello sviluppo vascolare.
Gli studi hanno dimostrato che:
- I difetti vascolari retinici osservati nella SMA sono causati da compromissioni dell’angiogenesi e della maturazione dei vasi
- Questi difetti possono essere invertiti in vivo mediante terapia con oligonucleotidi antisenso per il ripristino di SMN
- I pazienti affetti da SMA presentano uno squilibrio a livello di lesione e riparazione delle cellule endoteliali, con conseguente aumento delle cellule endoteliali circolanti e riduzione delle cellule endoteliali progenitrici
- Nelle cellule endoteliali umane e murine in coltura, i difetti nell’angiogenesi e nella formazione dei vasi, secondari alla carenza di SMN, sono risultati essere il meccanismo alla base della patologia microvascolare
Il Dott. Vajsar ha commentato: “L’assenza del gene SMN, espresso in modo ubiquitario, non solo causa la SMA, ma è anche associata a compromissione dell’angiogenesi e della maturazione dei vasi sanguigni, che alla fine può portare a microvasculopatia.
“Si tratta di un’osservazione importante in quanto, ad esempio, la terapia genica per la SMA onasemnogene abeparvovec è stata associata a microangiopatia trombotica. Pertanto, gli operatori sanitari devono tenerlo a mente e trattare opportunamente le potenziali complicanze associate.”
“L’assenza di SMN non solo causa la SMA, ma è anche associata a compromissione dell’angiogenesi e della maturazione dei vasi sanguigni”
Dott. Jiri Vajsar
Le varianti genetiche di significatività sconosciuta (Variants of Unknown Significance, VUS) sono comuni nei pazienti con sarcoglicanopatie e i nuovi dati presentati al WMS 2022 stanno aiutando a comprendere il potenziale impatto di queste varianti.
Utilizzando la scansione mutazionale profonda e i test funzionali ad alto rendimento, ricercatori negli Stati Uniti hanno creato librerie lentivirali che contengono tutte le possibili variazioni di codifica nei geni SGCA, SGCB e SGCG, che sono implicati rispettivamente nella LGMD R3, R4 e R5.
Utilizzando queste librerie di varianti, i ricercatori:
- Hanno calcolato un punteggio funzionale per ciascuna variante, basato su screening funzionali ortogonali e ad alto rendimento e sul sequenziamento a singola cellula
- Hanno convalidato il punteggio funzionale confrontando i risultati con varianti patogene e benigne note identificate in pazienti reali
- Hanno riscontrato una correlazione tra il punteggio funzionale e le caratteristiche cliniche, come l’insorgenza e la gravità della malattia
Il Dott. Vajsar ha commentato: “Molte patologie neuromuscolari sono causate da mutazioni in un singolo gene. Tuttavia, trovare e interpretare una mutazione che potrebbe essere responsabile della malattia è spesso problematico. I ricercatori hanno sviluppato una nuova tecnica e creato una libreria mutazionale che consente la rapida caratterizzazione di una mutazione sconosciuta/incerta.
“Attualmente, questa libreria è disponibile solo per le sarcoglicanopatie, ma la stessa tecnica potrebbe essere adattata ad altri gruppi di malattie neuromuscolari genetiche. Ciò offre un’enorme opportunità per diagnosticare con precisione i pazienti con condizioni neuromuscolari e le loro famiglie a livello genetico.”
“I ricercatori hanno creato una libreria mutazionale che consente la rapida caratterizzazione di una mutazione sconosciuta/incerta”
Dott. Jiri Vajsar
Infine per questo sommario dei punti salienti del WMS, ricercatori in Giappone hanno segnalato un nuovo biomarcatore che potrebbe aiutare nella diagnosi in fase iniziale della sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
Il biomarcatore, noto come proteina 43 legante il DNA TAR (TAR DNA-binding Protein 43, TDP43), è stato implicato precedentemente nella morte neuronale: una causa sottostante della progressiva debolezza e atrofia che sono caratteristiche della SLA. La scoperta post-mortem dell’accumulo di TDP43 nei fasci nervosi intramuscolari in tutti e 10 i pazienti con SLA sporadica (e in nessuno dei 12 controlli senza SLA) ha spinto a condurre uno studio più ampio volto a valutare TDP43 nei campioni di biopsia muscolare.
Lo studio delle biopsie muscolari ha rivelato quanto segue:
- Dei 114 soggetti inclusi nello studio, 71 presentavano evidenza di fasci nervosi intramuscolari e 43 non la presentavano
- Dei 71 soggetti con fasci nervosi, 33 (47%) presentavano segni di accumulo di TDP43 e successivamente hanno ricevuto una diagnosi di SLA
- I restanti 38 soggetti non hanno mostrato segni di accumulo di TDP43 e non hanno sviluppato SLA
- Dei 43 soggetti senza fasci nervosi intramuscolari, 3 hanno ricevuto successivamente una diagnosi di SLA
- In particolare, 9 dei soggetti con diagnosi di SLA presentavano fasci positivi per TDP43, ma sintomi a carico del motoneurone inferiore solo al momento della biopsia
Il Dott. Vajsar ha commentato: “La diagnosi di SLA rimane problematica e gli attuali criteri diagnostici (criteri di Awaji e Gold Coast) sono complessi e soggetti a errori. Oltre all’elettrofisiologia, non sono disponibili altri biomarcatori robusti per assistere nella diagnosi della SLA. La scoperta di un forte biomarcatore patologico deve essere presa in considerazione nella pratica clinica e nelle sperimentazioni di ricerca, in particolare per la forma spinale della SLA.”
“La scoperta di un forte biomarcatore patologico deve essere presa in considerazione nella pratica clinica e nelle sperimentazioni di ricerca”
Dott. Jiri Vajsar
Per ulteriori informazioni sui nuovi sviluppi riportati al WMS 2022, consulta la copertura giornaliera dell’evento sul sito web di Neurodiem.